Cэм Рокуэлл был рожден 5 нояб. 1968 в городе Дейли Сити, штат Калифорния. В двухлетнем возрасте он вместе с родителями переехал в Нью-Йорк, однако его родители, оба актеры, развелись, когда Сэму было 5 лет. Мальчик с отцом, Питом Рокуэллом, уехал в Сан-Франциско, а летние выходные проводил у матери, Пенни Хесс, в Нью-Йорке. Когда Сэму было 10, он в первый раз возник на сцене в качестве Хамфри Богарта в комедии, в которой сыграла его мать. В Сан-Франциско Сэм посещал специализированную школу School of the Arts High School, однако кинул ее, не окончив. Потом родители записали его в школу альтернативного обучения Urban Pioneers, и Сэм все-таки заполучил свидетельство об окончании средней школы, впрочем думал тогда лишь о девочках и вечеринках. Впрочем Urban Pioneers имела репутацию школы, в которой учатся тупицы, т.к. ее без труда окончить, она все-таки помогла Рокуэллу возвратить интерес к драматическому искусству. В 1989-м он даже получился роль в кинофильме ужасов 'Дом клоунов' (Clownhouse), который продюсировал Фрэнсис Форд Коппола. В 'Доме клоунов' Рокуэлл исполнил старшего из 3-х братьев, которых терроризировали психи, переодетые клоунами. После завершения школы Сэм уехал в Нью-Йорк, чтоб 2 г. учиться актерскому мастерству в William Esper Studio.

За это время юный киноактер снялся немало некрупных ролей в театральных постановках, и в подобных кинофильмах как мелодрама 'Последний поворот на Бруклин' (Last Exit to Brooklyn) в 1989-м, 'За пределом' (Over the Limit) в 1990-м, 'Мертвецки пьян' (Dead Drunk) в 1993-м, 'Черепашки-ниндзя' (Teenage Mutant Ninja Turtles) в 1990-м. Сериал 'Закон и порядок' (Law & Order), в эпизоде которого принял участие Рокуэлл, был отмечен премией 'Эмми'. Чтоб обеспечить себя, приходилось не только лишь учиться, но еще и трудиться, и, как многие начинающие артисты, Рокуэлл убирал со столиков грязную посуду и развозил заказы на велосипеде. Какое-то время он был даже помощником частного детектива. В 1994 г. ему повезло - снявшись в рекламном ролике пива 'Миллер', Сэм заполучил возможность кинуть подработки и целиком сосредоточиться на киносъемках.

Поворотным моментом в карьере Сэма Рокуэлла стал кинофильм 1996 г. 'Коробка лунного света' (Box of Moon Light), в коем он исполнил эксцентричного персонажа, чем обратил на себя внимание критиков и, что не меньше важно, специалистов по кастингу. В 1997-м в мелодраме 'Луговые собачки' (Lawn Dogs) Рокуэлл играл газонокосильщика, который дружит с десятилетней девочкой из богатой семьи. Эта роль принесла ему премию за 'лучшую мужскую роль' на Монреальском и Калифорнийском кинофестивалях. В 'Зеленой миле' в 1999 г. Рокуэлл блестяще исполнил роль педофила и убийцы Билла Уэртона, сломав этим стереотипы, следуя которым режиссеры долго приглашали его на роли молодых адвокатов или британских аристократов. Сэму понадобилось 10 лет напряженного усилий, чтоб получить признание в Голливуде. В 2003 г. на Берлинском кинофестивале Рокуэлл заполучил 'Серебряного медведя' за 'лучшую мужскую роль' в кинофильме 'Признания опасного человека' (Confessions of a Dangerous Mind).

Участие в подобных хитах как 'Ангелы Чарли' (Charlie's Angels), 'В поисках Галактики' (Galaxy Quest), 'Автостопом по Галактике' (The Hitchhiker's Guide to the Galaxy), 'Превосходная афера' (Matchstick Men) с Николасом Кейджем и 'Сон в летнюю ночь' (A Midsummer Night's Dream) с Кевином Кляйном и Мишель Пфайффер, позволяют Сэму Рокуэллу немало играть в малобюджетных независимых кинофильмах. В 2010-м на экраны выйдет продолжение нашумевшего 'Железного человека' (Iron Man) с участием Рокуэлла.

Кроме киносъемок, Сэм Рокуэлл играет на театральной сцене и входит в состав объединения 'LABYRINTH Theater Company'.

Сэм Рокуэлл никогда не был женат и не испытывает желания стать отцом.